40武内 敏秀31Toshihide TAKEUCHI下山 武文32Takefumi SHIMOYAMA細胞間・組織間相互作用に基づくタンパク質恒常性維持機構の分子基盤の解明(2014年採択)Molecular understanding of organismal protein homeostasis based on intercellular/intertissue interaction(Project 2014)微生物生態学と医学の融合によるアルコールに起因した大腸がん発症メカニズムの解明(2014年採択)Elucidation of incidence mechanism of colon cancer caused by habitual alcohol consumption(Project 2014)分子シャペロンは，タンパク質の品質管理を行う生体恒常性維持機構のひとつとして，重要な役割を担っている．最近著者らは，代表的な分子シャペロンである熱ショックタンパク質（HSPs）が，個体内で細胞非自律的な機能を発揮する可能性を見いだした．そこで本研究では，ショウジョウバエおよび細胞モデルを用いてこの分子機序の解明を行った．その結果，HSPsを組織特異的に過剰発現させると，別の組織の変性が抑制されることが分かった．また，このHSPsの細胞非自律的効果は，エクソソームを介した細胞間伝播によるものであることが分かった．以上から，HSPsは個体内においてエクソソーム伝播を介して細胞非自律的効果を発揮するという分子機序が明らかとなった．Molecular chaperones are one of the protective systems that assist proper folding of newly synthesized pro-teins and prevent aggregation formation of misfolding proteins, to maintain protein homeostasis (proteosta-sis). Previously, we found that heat shock proteins (HSPs), a representative group of molecular chaperones, have non-cell autonomous roles at the organismal levels. In this study we performed the experiments using the Drosophila and cellular models of polyglutamine diseases, and found that tissue-specific expression of HSPs such as Hsp40 and Hsp70 leads to suppression of neuronal loss in the remote tissues. We also found that the non-cell autonomous suppression of neurodegeneration is caused by secretion and transmission of HSPs via exosomes, a one of the extracellular vesicles that are secreted from cells. These results reveal that HSPs exert their non-cell autonomous effects at the organismal levels via its exosome-mediated transmission.習慣的な多量飲酒によって，下部消化管の発がんリスクが高まることがわかっているが，その発症メカニズムには不明な点が多い．原因の一つとして考えられるのが，エタノールから生成するアセトアルデヒドである．アセトアルデヒドは発がん性物質として知られているが，実際にヒト腸内でアセトアルデヒド濃度を測定した報告はない．この研究では，アルコール症患者と健常者を対象とし，腸内環境および腸内細菌の代謝を比較することで，習慣的多量飲酒を起因とした大腸がん発症メカニズムの解明を目指した．It is known that the carcinogenic risk of the colorectum increased by habitual heavy drinking. The pathogenic mechanism is, however, not well known. Acetaldehyde, which is generated from alcohol beverage, is consid-ered as one of the reason. Acetaldehyde was known to the onset mechanism as a carcinogen, but there was not the report that really measured acetaldehyde concentration in human gut. In this study, we aimed to eluci-date of the colon cancer onset mechanism that caused habitual heavy drinking by comparing enteral environ-ment and the enterobacterial metabolism between alcoholism patients and healthy volunteers.
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