yrammuS 要概12森田 光洋MitsuhiroMORITA高橋 美帆MihoTAKAHASHI神経保護・再生機能を持つ活性化アストロサイトを検出するための極長鎖脂肪酸に基づいた放射性イメージング剤の開発 (2013採択)Visualization of Neuroprotective and Regenerative Reactive Astrocytes by Radio-Labeled Very-Long Chain Fatty Acids(Project 2013)3Dペプチド工学と分子生物学の融合による新規肺がん治療薬の創製(2014採択)A novel strategy to develop a therapeutic agent against lung cancer using 3D-peptide engineering combined with molecular biology(Project 2014)21Rep. Grant. Res., Asahi Glass Foundation (2018)頭部打撲や脳梗塞に伴う脳傷害では，脳組織の変性に続いて再生が進行する．しかし，変性から再生への移行を診断する技術がないため，病態に対して最適な治療をすることは困難である．我々は，独自に開発した光傷害マウスの脳組織再生部位において，神経幹細胞マーカーであるネスチンを発現する活性化アストロサイトが増加することを見出した．また，この活性化アストロサイトサブタイプでは脂肪酸代謝が更新していると考えられる．このことを踏まえ，脂肪酸を基本骨格としたPETプローブを開発し，脳組織再生のin vivoイメージングを試みた．その結果，長鎖または極長鎖脂肪酸のプローブは脳組織再生部位に集積したが，今回試みた化合物では分解，または異所的な集積により，in vivoでの画像化には至らなかった．The cerebral degeneration after brain injury by head trauma or stroke is followed by tissue regenera-tion. Since the current diagnostic techniques are incapable of detecting the regeneration, treatments for brain injury are not optimized for promoting regeneration. We have found the increase of a reactive astrocyte subpopulation expressing a neural stem cell marker, nestin in the regenerative region of the originally-developed brain injury model, photo-injury mice. Since the up-regulation of fatty acid meta-bolism in this reactive astrocyte subpopulation is suggested in literature, we have tried to develop a fatty acid-based PET probe for imaging cerebral tissue regeneration. Our results indicates PET probes of long-chain or very long chain fatty acid structure accumulate the nestin-expressing reactive asctrocytes in regenerative region. However, these probes were incapable of in vivo imaging due to breakdown and/or the accumulation in skin and skull.肺がんの原因となるEML4-ALK融合タンパク質は，２番染色体内転座によって生じたEML4-ALK融合遺伝子から作られるタンパク質であり，非小細胞肺がんのおよそ５％に発現している．EML4-ALK融合タンパク質は，EML4のcoiled-coilドメインによって２量体を形成しており，その結果，リガンド非依存的にALK(受容体チロシンキナーゼ)が活性化されることで，異常な細胞増殖が誘導される．本研究では，多量体構造をとることで効率よくシグナルを伝えている標的にも対応できる，新たなスクリーニング系を確立し，ALKの基質認識部位を標的とし，そのキナーゼ活性を阻害するペプチドモチーフの同定を試みた．独自に開発した多価型ペプチドライブラリーをセルロースシート上に数百種類スポット合成し，本シートを用いてALK結合モチーフの探索を行った．本法では，従来の多価型ペプチドライブラリー法に比べ，一度に取得できる阻害モチーフを格段に増やすことができるようになり，さらにそれらの定量的な比較も可能となった．概要 Summary
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