旭硝子財団助成研究成果報告2018

26/82

3422不破　春彦HaruhikoFUWA永木愛一郎AiichiroNAGAKI変異c-Kit発現細胞に選択的に作用する複雑天然物の全合成と構造活性相関解析(2015採択)Total synthesis and structure-activity relationships of a complex natural product that selectively targets cells with aberrant c-Kit signaling(Project 2015)マイクロリアクターによる有機リチウム反応のインテグレーション(2015採択)Integration of Organolithium Reactions using Microreactors(Project 2015)旭硝子財団　助成研究成果報告（2018）EML4-ALK fusion protein is expressed in non-small cell lung cancer as a result of chromosomal inver-sion. Because EML4-ALK forms a dimer via the coiled-coil domain of EML4 (echinoderm microtubule associated protein-like 4), ALK (anaplastic lymphoma kinase) is activated in a ligand-independent man-ner, resulting in increased cell proliferation. In this study, we established a new technique to determ-ined binding motifs for the substrate recognition site of ALK by screening hundreds of multivalent peptides synthesized on a cellulose membrane. Compared with previous multivalent peptide library screening technique, inhibitory motifs that can be aquired at one time have increased dramatically, and it it possible to compare them quantitatively.Enigmazole Aは，パプアニューギニア産海綿より単離された新規ホスホマクロリドで，NCI-60系ヒトがん細胞パネルに対し顕著な細胞毒性を示す．本天然物の同族体には，受容体型チロシンキナーゼc-Kitに変異のあるがん細胞に対し選択的毒性を発現する化合物も見出されており，難治性血液がんや胃がん治療薬のシードとして興味が持たれている．本研究では，独自に開発したタンデム反応によるテトラヒドロピラン環構築法と，金錯体によるプロパルギルベンゾアートの[3,3]-シグマトロピー転位および閉環メタセシスによるマクロ環構築法を基盤とした，enigmazole Aの全合成法を開発した．これにより本天然物の構造活性相関の解明へ向けた研究基盤を確立した．Enigmazole A is a phosphomacrolide isolated from a Papua New Guinean sponge. This natural product showed potent cytotoxic activity against the NCI-60 panel of human cancer cell lines. Furthermore, sev-eral natural congeners selectively inhibited the proliferation of cells expressing kinase-domain mutated c-Kit. Thus, enigmazole A and its congeners represent an intriguing scaffold for the development of new anticancer therapeutics. In this study, we have completed the total synthesis of enigmazole A, which featured: a tandem olefin cross-metathesis/intramolecular oxa-Michael addition for the stereose-lective synthesis of the tetrahydropyran ring; and a gold-catalyzed propargylic benzoate rearrange-ment/ring-closing metathesis for the construction of the macrocyclic skeleton.幅広い産業分野より新しい製造法を提供するツールとして高い注目を集めるフローマイクロリアクターを用い，「時間を空間で制御するフローマイクロリアクター合成化学」を基軸とする各種有機リチウム活性種の制御法を開発した．さらに，有機リチウム反応のプロセスインテグレーションに利用するための手法の開発により，高次含フッ素機能分子の創成のための革新的合成法の確立を実現した．各種不安定活性種を利用する新規機能性物質や機能性材料の創成のための合成プロセスに展開可能な革新的合成法である．Based on the flow microreactor technology of controlling reaction time, an innovative method of con-trolling organolithium species was developed using the flow microreactor system, which has been at-