yrammuS 要概オラシオカブラル23Horacio CABRAL竹内 春樹24Haruki TAKEUCHIがん細胞とがん幹細胞の双方を標的とするボロン酸誘導体を搭載したナノメディシンの開発 （2018採択）Development of nanomedicines bearing boronic acid derivatives targeting both cancer cells and cancer stem cells(Project 2018)ダイレクトリプログラミングによる嗅覚神経細胞を用いたバイオセンサーの開発 （2018採択）Development of olfactory receptor based biosensors(Project 2018)31developed to clinically useful anti-cancer agents or lead compounds. On the other hand, it has been suggested that many sponge-derived cytotoxins are produced by symbiont bacteria. In this study, we conducted the search for biosynthetic gene cluster of sponge-derived bioactive molecules and detailed analysis of biosyn-thetic pathway, and identification of producer symbiont.悪性度の高い腫瘍においてがん細胞がシアル化されることから，シアル酸は新たな標的分子として注目されている．しかしながら，シアル酸は正常組織においても発現していることから，正常組織内のシアル酸との相互作用を抑制しながら腫瘍内のシアル酸を標的化するドラッグデリバリーシステムの開発が求められている．一方，フェニルボロン酸（PBA）はpH依存的にシアル酸に結合することから，腫瘍内の酸性pHにおいてのみシアル酸を標的化できると考えられる．そこで，本研究では，腫瘍標的型リガンドの構築に向けてPBAおよびシアル酸への高い結合力を有するPBA誘導体である5-ボロノピコリン酸（5-BPA）を搭載したナノメディシンを開発した．リガンド搭載型ナノメディシンに白金製剤を内包し，白金製剤に対する耐性を有するがん幹細胞（CSC）を含む頭頸部がん同所移植モデルに対する治療効果を評価したところ，PBAおよび5-BPAを搭載したナノメディシンが高い腫瘍集積性および優れた抗腫瘍効果を示し，その結果，マウスの生存率を向上した．よって，腫瘍内のシアル酸を標的化するPBAリガンドをナノメディシンに搭載することにより腫瘍特異的に治療できることが示された．Aberrant sialylation of cancer cells is emerging as an attractive target for generating effective antitumor strat-egies. However, as sialic acid (SA) is also present in healthy tissues, systems targeting SA in tumors must be strategically designed to specifically activate at intratumoral environment while avoiding systemic interac-tion. Phenylboronic acid (PBA) has shown potential for developing such smart ligands based on its triggered binding to SA at intratumoral pH. Here, we control the chemical structure of PBA to promote tumor targeting, and compared nanomedicines installed with the standard PBA or 5-boronopicolinic acid (5-BPA), which shows exceptionally high binding affinity to SA in acidic pH. These nanomedicines were loaded with plati-num anticancer drugs and evaluated against orthotopic head and neck tumors,featuring a large fraction of SA-rich cancer stem-like cells (CSCs) that are resistant to platinum drugs. The 5-BPA ligands increased intracel-lular drug delivery of nanomedicines at intratumoral pH (pH 6.5), and enhanced the accumulation of nanomedicines in tumors to efficaciously eradicate the malignant CSCs, suppress tumor growth and prolong mice survival. These findings indicate the potential of engineered PBA-ligands for developing effective strat-egies targeting SA in tumors.生体の嗅覚システムは多種多様な化学物質を驚くべき精度で検出することができる．本研究では，嗅覚神経細胞をin vitroで作出することで嗅覚受容体を利用したバイオセンサーの開発を試みた．発生期の嗅覚神経細胞の遺伝子発現プロファイルデータから候補となる転写因子を絞り込んだ．現在，レンチウイルスを用いて線維芽細胞に遺伝子導入し，嗅覚神経細胞への分化誘導を試みている．Rep. Grant. Res., Asahi Glass Foundation (2020)
元のページ ../index.html#35