旭硝子財団助成研究成果報告2020

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34大戸　梅治29Umeharu OHTO中澤　敬信30Takanobu NAKAZAWA脂質二重膜中でのToll様受容体とリガンドの相互作用の構造基盤解明 （2018採択）Elucidation of structural basis of the interactions between Toll-like receptor and ligands in lipid bilayer(Project 2018)自閉症に高頻度に認めるPOGZ遺伝子変異に注目した自己と他者との社会的相互作用制御の分子基盤解明 （2018採択）Involvement of autism-associated de novo mutated gene products in social behavior(Project 2018)旭硝子財団　助成研究成果報告（2020）自然免疫は微生物の感染に対する生体の初期防御反応である．微生物の構成成分は一回膜貫通型の受容体であるToll-like receptors（TLRs）などの病原体センサーによって認識され様々な免疫応答を引き起こす．本研究課題においては，全長のTLR受容体について，細胞外ドメインと細胞内ドメインの協働性を構造生物学的に明らかにし，リガンド認識とシグナル伝達機構を明らかにすることを目的とする．TLR3全長をナノディスクに再構成した試料のクライオ電子顕微鏡解析を目指して，試料調製法を検討し，今後の構造解析に向けて大きな進展が見られた．Innate immunity is the first line defense response to microbial infections. Microbial components are recog-nized by pathogen sensors such as Toll-like receptors (TLRs). TLRs are single-transmembrane receptors, and induce various immune responses. The purpose of this research project is to elucidate the cooperativity of ex-tracellular and intracellular domains of full-length TLR receptors by structural biology, and to clarify ligand recognition and signal transduction mechanisms. Aiming at the cryo-electron microscopy analysis of full length TLR3 reconstituted into lipidic nanodisk, the sample preparation method was examined and much pro-gress was made toward the structural analysis in the future.自閉症は社会的相互作用やコミュニケーションの障害を主な症状とする神経発達障害であり，発症割合は100人に1人程度と近年増加傾向にありますが，病因や病態の分子メカニズムは不明な点が多く，未だ治療薬は存在しません．本研究では自閉症との関連性が強く示唆されるPOGZ遺伝子座のde novo変異の表現型をマウス個体や患者の活動する神経細胞を用いて明らかにすることにより，自己と他者との社会的相互作用制御の分子基盤の一端を明らかにすることを目的としています．Autism spectrum disorder (ASD) is characterized by early life onset with aberrant brain development, leading to social and cognitive abnormalities. The molecular etiology of ASD remains largely unclear. Accordingly, there are no pharmacological medications to treat the core symptoms of ASD. We previously developed the first mouse model that carried a pathogenic de novo mutation of POGZ identified in an ASD patient. From the same patient, we established induced pluripotent stem cell (iPSC) lines with the same de novo POGZ mu-tated (Q1042R) as the model mouse. In this study, we plan to comprehensively use these human and mouse materials to elucidate the molecular mechanisms underlying social interaction.