yrammuS 要概實吉 岳郎核内情報伝達の光操作による記憶の人為操作25Takeo SANEYOSHI高橋 有己26Yuki TAKAHASHI(2020採択)Generation of artificial memory through transcriptional manupiration(Project 2020)細胞外小胞を利用したバイオ医薬品の経口デリバリー法の開発(2020採択)Development of oral delivery carrier of biopharmaceutics using extracellular vesicles(Project 2020)35tor could increase tumor vulnerability and improve the therapeutic efficacy of chemical surgery and other therapies by removing intratumoral iron ions.記憶の分子メカニズムの解明は人類が挑むフロンティアの一つである．シナプスレベルでも個体レベルでも記憶の形成には新規タンパク質合成が必要である．ところがシナプスからの核シグナルへの変換機構はわかっていない．光遺伝学の発展に伴いマウスにおいては記憶が貯蔵される脳領域が同定されているが，記憶の貯蔵，想起を人為的に操作する方法は存在していない．本研究計画では，転写因子CREBおよびその活性化分子としてのCaMK4に焦点を当て，活性化をモニターするバイオセンサーの開発と光で活性を制御する光プローブの開発により，シナプス構造可塑性発現に関わる核内シグナルの時空間制御を明らかにすることおよび個体を用いた記憶の貯蔵と想起を操作する方法論の確立を目標とした．Elucidation of the molecular mechanisms of memory is one of the frontiers that the modern science commu-nity is challenging. Novel protein synthesis is required for memory formation at both the synaptic and in vivo levels. However, the mechanism of synaptic conversion to nuclear signals to synaptic function is largely un-known. With the development of optogenetics, brain regions that store memories have been identified in mice, but there is no way to artificially manipulate the storage and recall of memories. In this project, I had been focusing on the transcription factor CREB and its activator CaMK4, and develop biosensors to monitor their activation and optical probes to control their activity by light to elucidate the spatiotemporal regulation of nuclear signals involved in the expression of synaptic structural plasticity. The goal was to establish a methodology to manipulate memory storage and recall.本研究では，細胞外小胞（Extracellular vesicle; EV）を利用したバイオ医薬品の経口デリバリー法の開発について研究した．EVは種々のサイズの異なるものが存在することから，サイズの異なるEVの回収について検討し，3種の大きさの異なるEVの回収に成功した．これらのEVを消化管内に投与後の動態を評価したところ，大きな違いは存在しなかった．消化管内における投与されたEVの挙動について詳細に解析したところ，投与されたEVは主にマクロファージに取り込まれることを見出した．そこで，その消化管内挙動の改善を目的としてEVに機能性ペプチドを修飾したところ，タイトジャンクション開口ぺプチドであるAT-1002，M細胞ホーミングペプチドであるCKS9が有用であった．以上，EVを利用した経口デリバリー法の開発に資する基礎的情報を明らかとした．In this study, we investigated the development of an oral delivery method for biopharmaceuticals using extra-cellular vesicles (EVs). Three different sized EVs were successfully recovered. The kinetics of these EVs af-ter administration into the gastrointestinal tract were evaluated, and no significant differences were found be-tween the three types of EVs. Detailed analysis of the behavior of the administered EVs in the gastrointestinal tract revealed that the administered EVs were mainly taken up by macrophages. The functional peptides AT-1002, a tight junction opening peptide, and CKS9, an M-cell homing peptide, were found to be effective in Rep. Grant. Res., Asahi Glass Foundation (2022)
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