50平岡 秀一52Shuichi HIRAOKA大栗 博毅53Hiroki OGURIエネルギーランドスケープの変調による速度論支配における分子自己集合系の開発（2020採択）Development of molecular self-assemblies under kinetic control by modulation of energy landscape(Project 2020)二量体型アルカロイド群の生合成拡張型骨格多様化合成（2020採択）Development of biogenetically inspired synthetic process that generates skeletally diverse dimeric alkaloids(Project 2020)一般的に，可逆反応は熱力学支配により化学平衡に到達し，不可逆反応は速度論支配に従う．分子自己集合は，多数の可逆な素反応からなる多段階反応であり，多くは熱力学支配で進行する．自然界には速度論支配の自己集合が存在するが，速度論トラップ以上の理解はなされていない．本研究では，実験および数理モデル計算により，可逆な反応ネットワークにおける経路選択の源が素反応間の相互作用に伴う準不可逆性の発現にあることを見出した．さらに，部分的な可逆性に基づくエラー修復により，準安定な多成分集合体を効率的に段階形成する手法も開発し，部分的な可逆性や不可逆性が速度論支配の自己集合の鍵であることが明らかになった．In general, reversible reactions reach chemical equilibrium under thermodynamic control, whereas irreversi-ble reactions proceed under kinetic control. Because molecular self-assembly is a multistep process consist-ing of reversible elementary reactions, most self-assemblies proceed under thermodynamic control. Kinetical-ly controlled self-assemblies have been observed in natural systems, but their understanding is limited to kinetic traps. In this study, we found by experiments and mathematical model calculations that the appearance of quasi-irreversibility in certain reactions arising from interactions among reversible elementary reactions in a reversible reaction network is the origin of pathway selection. In addition, we developed a method to effi-ciently create metastable multicomponent assemblies stepwise by employing error correction due to local re-versibility. These results indicate that local reversibility and irreversibility are key to kinetically controlled molecular self-assembly.テルペンインドールアルカロイド，マンザミンアルカロイドは，骨格のバリエーションに最も富んだ天然物群の一つであり，医薬品や生物活性分子の宝庫である．これらの二量体型アルカロイド骨格群は，ジヒドロピリジン(DHP)環を持つ共通中間体から生合成される魅力的な仮説が提唱されている．本研究ではDHP環を持つ共通の中間体に潜在する多彩な化学反応性を引き出し，天然物の構造を簡略化せずに骨格の異なる一連の二量体型中分子アルカロイド群を系統的に構築する．また，ビスピロリジノインドリンアルカロイドの二量体型骨格の配座を制御して，8の字型のマクロ環状中分子を創出した．生合成経路を模倣しつつ有機合成を駆使して柔軟に拡張するアプローチで，生理活性中分子の探索資源を現実的なコストで創製する．Terpene indole alkaloids and manzamine alkaloids represent one of the most structurally diverse groups of natural products, serving as a treasure trove of pharmaceuticals and bioactive molecules. An intriguing hy-pothesis suggests that these dimeric alkaloidal scaffolds are biosynthesized from a common intermediate bearing a dihydropyridine (DHP) ring. This study aims to exploit the versatile chemical reactivity of this common intermediate with the DHP ring to systematically synthesize a series of dimeric medium-sized alka-loid scaffolds without simplifying the structures of natural products. Furthermore, by controlling the confor-mation of the dimeric skeleton of bispyrrolizidinoindoline alkaloids, we have designed and synthesized a fig-
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